Главная › Двигатель › Проявления действия токсических веществ на организм. Действие токсических веществ Действие токсичных веществ

Проявления действия токсических веществ на организм. Действие токсических веществ Действие токсичных веществ

Воздействие токсичных соединений на организм проявляется различно. Кроме того, оказывается, что количественно характеризовать токсичность веществ достаточно сложно, поскольку судят о ней по результатам воздействия вещества на живой организм, для которого характерна индивидуальная реакция, индивидуальная вариабельность, поскольку в группе испытуемых животных всегда присутствуют более или менее восприимчивые к действию изучаемого токсина индивидумы.

Существуют две основные характеристики токсичности – ЛД50 и ЛД100. ЛД – аббревиатура летальной дозы, т.е. дозы, вызывающей при однократном введении гибель 50 или 100% экспериментальных животных. Дозу обычно определяют в размерности концентрации. Токсичными считают те вещества, для которых ЛД мала.

Величина t0,5 характеризует время полувыведения токсина и продуктов его превращения из организма. Для разных токсинов оно может составлять от нескольких часов до нескольких десятков лет.

Кроме ЛД, времени выведении токсина в токсикологических экспериментах принято еще указывать и время 100 или 50% гибели объектов. Но для этого такие эксперименты должны проводится в течение многих месяцев и лет, а при существующем непродолжительном контроле можно отнести к малотоксичным веществам – высокотоксичные, но проявляющие свое негативное, губительное действие лишь через длительное время.

Кроме того, необходимо учитывать еще ряд факторов. Это индивидуальность различных экспериментальных животных, и различное распределение токсинов в органах и тканях, и биотрансформация токсинов, которая затрудняет их определение в организме.

При хронической интоксикации решающее значение приобретает способность вещества проявлять кумулятивные свойства, т.е. накапливаться в организме и передаваться по пищевым цепям. Необходимо также учитывать комбинированное действие нескольких чужеродных веществ при одновременном или последовательном поступлении в организм и их взаимодействие с макро- и микронутриентами пищевых продуктов (т.к. человек может получать в течение всей жизни вместе с пищей целый комплекс чужеродных веществ либо в виде загрязнителей, либо в виде добавок к пищевым продуктам).

Комбинированный эффект является результатом физических или химических взаимодействий, индукции или ингибирования ферментных систем. Действие одного вещества может быть усилено или ослаблено под влиянием других веществ (антагонизм – эффект воздействия двух или нескольких веществ, при котором одно вещество ослабляет действие другого вещества, например, действие ртути и селена в организме животных и человека; синергизм – эффект воздействия, превышающий сумму эффектов воздействия каждого фактора, например, комбинированное воздействие хлорсодержащих соединений, фосфорорганических пестицидов, комбинированное воздействие ксенобиотиков и некоторых медикаментов).

Токсическое воздействие. Под острой токсичностью подразумевают вредное действие какого-либо вещества, введенного в определенной дозе однократно или дробно за несколько часов, наступающее в течение 24 часов или за более короткий срок. Для измерения острой токсичности определяются два параметра: верхний параметр токсичности определяет смертельную дозу для подопытных животных, нижний – минимальную действующую дозу. Чем меньше разность между указанными параметрами, тем опаснее вещество и тем меньше должна быть его наивысшая допустимая доза.

Для проявления хронической интоксикации важное значение имеет способность вещества накапливаться (кумуляция вещества) и суммировать свое действие (кумуляция действия). Кумулятивные свойства характерны для многих веществ и зависят от физических и химических факторов.

К этим факторам относятся слабая растворимость в воде, хорошая растворимость в жирах, что препятствует быстрому выведению токсинов из организма. К таким соединениям относятся все хлорорганические соединения, органические соединения цинка и ртути.

Для кумуляции решающее значение имеет химическое сродство соединений. К таким веществам относятся фториды, которые способны накапливаться в костях и вызывать флюороз. Типичными кумулятивными веществами являются соединения мышьяка, токсичность которого объясняется сродством с тиольной группой (-SH). Динитро-о -креозол и родственные ему соединения образуют довольно устойчивые связи с белками, чем объясняются их кумулятивные свойства.

При оценке хронического токсического воздействия необходимым является суммирование эффектов. Сущность его заключается в том, что попавшее в организм вещество разлагается или выводится, однако вызванная им реакция организма, являющаяся причиной вредного эффекта, остается и вызывает в некоторых тканях необратимые изменения, поскольку причина исчезает, но действие не прекращается. Последующий индуцируемый эффект суммируется с предыдущим.

Аллергенное действие. Многие вещества, находящиеся в продуктах питания вызывают аллергию. Аллергическим заболеваниям подвержены главным образом сверхчувствительные люди. Часто аллергическим действием обладают антибиотики.

В связи с хроническим воздействием посторонних веществ на организм человека и возникающей опасностью отдаленных последствий, важнейшее значение приобретают канцерогенное, мутагенное и тератогенное действия ксенобиотиков.

Канцерогенное действие. В связи с хроническим действием посторонних веществ, все большее значение приобретает проблема возникновения раковых заболеваний, поэтому безопасность продуктов питания в плане возникновения опухолей в результате воздействия различных химических веществ приобретает особое значение. Согласно международным данным, раковые заболевания пищеварительного тракта вызываются преимущественно химическими веществами, попадающими в организм вместе с продуктами питания и водой.

Мутагенное действие. Мутагенным действием называют индукцию качественных и количественных изменений в генетическом аппарате организма.

Различают два основных типа генетических изменений – хромосомные аберрации и генные мутации. Оба типа мутаций могут проявиться как в соматических, так и в зародышевых клетках.

Мутация в соматических клетках может проявиться в появлении новых отклонившихся от нормы незлокачественных клеток. Если эти клетки функционально менее продуктивны или угрожают целостности органа, то следует учитывать возможность превращения нормальных клеток в злокачественные. В таких случаях отмечается непосредственная связь с канцерогенезом.

Если в организме родителя не возникает летальных мутаций, то генетический эффект может проявиться в последующих поколениях. Такой эффект чаще может наблюдаться там, где большие группы населения находятся в контакте с широко распространенными мутагенными химическими веществами.

Терратогенное действие. Под терратогенным действием подразумевают аномалии в развитии плода, вызванные структурными, функциональными и биохимическими изменениями в организме матери и плода. Частота терратогенных поражений определенных тканей и органов эмбриона зависит от генотипа. Решающим фактором в реализации терратогенного эффекта в ткани или органе является стадия эмбрионального развития.

На основе токсикологических критериев (с точки зрения гигиены питания) международными организациями ООН – ВОЗ, ФАО и другими, а также органами здравоохранения отдельных государств приняты следующие базисные (основные) показатели: ПДК, ДСД и ДСП.

Предельно-допустимая концентрация (ПДК). Предельно-допустимая концентрация – предельно-допустимые количества чужеродных веществ в атмосфере, воде, продуктах питания с точки зрения безопасности их для здоровья человека. ПДК в продуктах питания – установленное законом предельно-допустимое с точки зрения здоровья человека количество вредного (чужеродного вещества). ПДК – это такие концентрации, которые при ежедневном воздействии не могут вызвать заболеваний или отклонений в состоянии здоровья, обнаруживаемых современными методами исследований, в жизни настоящего и последующих поколений.

ДСД (допустимая суточная доза) – ежедневное поступление вещества, которое не оказывает влияния на здоровье человека в течение всей жизни.

ДСП (допустимое суточное потребление) – величина, рассчитываемая как произведение ДСД на среднюю величину массы тела (60 кг).

Однако, как правило, применение критерия ПДК не обеспечивает необходимую степень безопасности живых организмов.

Недостатки концепции ПДК:

1. ПДК отражает токсичность только для конкретного типа организма и поэтому не является универсальным критерием безопасности вещества (различие в метаболических превращениях веществ-загрязнителей у разных организмов).

2. Реально в продуктах питания может присутствовать сложная смесь исходных веществ и веществ вторичного происхождения, возникающих как продукты исходных реакций. Это приводит к обесцениванию ПДК применительно к одному индивидуальному веществу: очевидно, что содержание каждого из компонентов такой смеси в концентрациях, ниже ПДК не гарантирует ее безопасности.

3. Дороговизна установления одной нормы ПДК. Согласно американским данным, стоимость составляет около миллиона долларов. Российские авторы назвали меньшие оценочные суммы, хотя тоже довольно значительные – от 43 до 200 тыс. руб.

Введенное в организм извне химическое вещество проявляет свойства яда и вызывает отравление только при определенных условиях, знание которых необходимо эксперту для правильного понимания возникновения, течения и исхода отравления. Основными из этих условий являются следующие.

Доза (количество) и концентрация химического вещества. Действие яда зависит от его количества, вводимого в организм. В одних дозах вводимое вещество оказывает лечебный эффект (терапевтическая доза), в других - токсический эффект (токсическая доза) или приводит к смерти (летальная, или смертельная, доза). Указанные дозы для многих ядовитых веществ могут быть весьма различны в зависимости от путей введения яда. Так, например, терапевтические дозы при введении через могут стать летальными при поступлении яда непосредственно в кровь.

Одно и то же количество вещества, но в разных концентрациях может оказывать различное воздействие на организм. Так, например, 100 мл 96% вызовет более быстрое и более глубокое опьянение, чем то же количество алкоголя, введенного в виде 40 % спирта (водки) или 6 % (пива).

Физическое состояние вещества и его растворимость в средах организма имеют существенное значение. Ядовитые вещества могут находиться в твердом, жидком и газообразном состоянии. Вводимые в организм твердые химические вещества действуют лишь после их растворения и всасывания в желудочно-кишечном тракте, поэтому отравление ими наступает значительно медленнее, чем при отравлении газообразными и жидкими веществами.

Некоторые токсичные для организма химические вещества при их приеме не оказывают свое действие в связи с их нерастворимостью в средах организма (вода, липиды, жиры). Так, например, при желудочно-кишечного тракта широко применяется сульфат бария, являющийся весьма токсичным для организма человека веществом. Однако он нерастворим в желудочном соке и поэтому не оказывает своего токсического действия. При поступлении в организм карбоната или хлорида бария (растворимые соли) возникает отравление.

Быстрота всасывания и выведения яда из организма определяет количество (концентрацию) яда в организме на тот или иной момент отравления. Поэтому соотношение этих процессов во многом формирует степень интоксикации.

Сопутствующие вещества, а также химические примеси, вводимые в организм совместно с ядом, могут как усиливать, так и ослаблять воздействие последних на организм человека. Так, например, содержащиеся в этиловом спирте примеси сивушных масел могут не только усиливать интоксикацию этанолом, но и иметь решающее значение в наступлении смертельного исхода.

Пути и условия введения яда определяют скорость его воздействия на организм и степень интоксикации. Всасывание яда ведет к поступлению в кровь. Поэтому одна и та же концентрация вещества при введении под кожу может оказывать лечебный эффект, а при введении под кожу в кровяное русло может вызвать тяжелую интоксикацию и даже смерть.

Ряд веществ обладает кумулятивным свойством, т. е. способен накапливаться в организме, - , соли тяжелых металлов, многие лекарственные препараты. Кумуляция присуща веществам, которые медленно метаболизируют или плохо выводятся из организма. Так, ФОС сохраняют в сублетальных дозах эффект действия до 2 суток, стрихнин, мышьяк, метиловый спирт - несколько суток, тяжелые металлы - несколько месяцев, а серебро и золото - несколько лет.

Состояние организма и его особенности в период введения ядов в организм. Разные люди могут неодинаково реагировать на одно и то же ядовитое химическое вещество.

Существенное значение в индивидуальной реакции организма на воздействие химического вещества имеют тип и состояние ЦНС, возраст, деятельность ферментных систем, половые различия, масса тела, гормональная активность, характер питания, наличие заболеваний, физическое напряжение и др.

Повторное воздействие веществ может приводить к развитию биологической зависимости, сенсибилизации и возникновению аллергических реакций. Биологическая зависимость проявляется в том, что при длительном применении какого-либо препарата у больного вырабатывается потребность в продолжении его приема без медицинских показаний к тому. Прекращение приема таких веществ может сопровождаться развитием тяжелых нарушений физического состояния (абстинентный синдром). Такая зависимость может развиваться при приеме многих лекарственных препаратов - морфина, барбитуратов и др. Установлено, что привыкание ко многим лекарственным препаратам связано с их способностью ускорять общий метаболизм, вызывая своеобразную «индукцию» . Это относится к (люминалу), гексобарбиталу, мепробамату (мепротану) и др.

Аллергическая реакция на яд наступает в случаях, когда организм был предварительно сенсибилизирован этим либо близким ему по химической структуре веществом. При повторных воздействиях происходит реакция антиген - антитело, проявляющаяся в виде типичных аллергических синдромов. При медикаментозной аллергии не существует зависимости между дозой вещества и степенью проявления аллергической реакции. Даже самое ничтожное количество препарата может вызвать тяжелейшую реакцию в сенсибилизированном организме. От аллергии надо отличать идиосинкразию - генетически обусловленную реакцию организма на определенный препарат. Идиосинкразитический эффект, как и токсический, зависит от дозы яда. На практике провести дифференциальную диагностику интоксикации (токсический эффект от применения ядов в высоких дозах, идиосинкразии и аллергии не всегда легко.

Различные факторы внешней среды (холод, перегревание, шум, ионизирующая радиация, повторное воздействие химических веществ, перепады барометрического давления и др.) в известной мере могут влиять на течение интоксикации. Эти и другие факторы могут сказываться на скорости метаболизма - стимулируя или, наоборот, угнетая его.

Алкогольные отравления в течение многих лет занимают ведущее место среди бытовых отравлений в нашей стране по абсолютному числу летальных исходов: более 60% всех смертельных отравлений обусловлено употреблением алкоголя.

Винный спирт впервые научились получать в VI-VII вв. н. э. в арабских странах, где его назвали «аль кеголь», что означает «одурманивающий».

Алкоголь (этанол, этиловый спирт, винный спирт) (СН 3 - СН 2 -ОН) содержится не только в спиртных напитках, но и в пределах долей процента обнаружен в кумысе, во многих продуктах ферментации, включая кефир и другие кисломолочные изделия, квас, некоторые фруктовые соки. Присутствует этанол и в организме человека и большинства млекопитающих. Так, в 1 л крови здоровых, не употреблявших алкогольных напитков людей, содержится от 1 до 100 мг этанола.

При употреблении вина, водки, коньяка, пива и других спиртных напитков содержащийся в них этанол легко преодолевает биологические мембраны, поскольку его молекулы очень слабо поляризованы, мало диссоциируют и хорошо растворяются как в воде, так и в липидах.

Быстро всасываясь в желудке (20%) и в тонком кишечнике (80%), этанол проникает в кровь, где его концентрация достигает максимума примерно через 1,5 ч. Чем концентрированнее спиртные напитки, тем всасывание идет быстрее. В органах с интенсивным кровообращением (мозг, печень, почки) алкоголь обнаруживается в первые минуты после попадания в желудок. Концентрация спирта в крови, равная 1 г/л, достигается после потребления примерно 180 мл водки (1 г чистого спирта на 1 кг массы тела). Наличие в крови 3-4 г/л алкоголя проявляется тяжелым отравлением, а концентрация 5-5,5 г/л считается несовместимой с жизнью, что соответствует однократному приему 10-12 г этанола на 1 кг массы тела (около 300 мл 96% -ного этанола) при отсутствии толерантности к нему (рис. 10.2).

В то же время у лиц, постоянно употребляющих алкоголь, толерантность к нему резко повышается, и они без существенных нарушений в организме могут употреблять большие количества крепких спиртных напитков. Одновременно надо учитывать, что при концентрации в крови 0,2-0,99 г/л алкоголь уже вызывает ряд физиологических и психических сдвигов, нарушающих трудоспособность. Они проявляются в виде эйфории, прогрессирующего нарушения координации движений, расстройства сенсорных функций и нарушения поведения.

Степени алкогольной интоксикации и их зависимость от концентрации этанола в крови

1.0- 1,99 г/л этанола наблюдается опьянение,которое проявляется в отчетливых нарушениях умственной активности и нарушении координации движений вплоть до атаксии. При возрастании концентрации этанола в крови до 2,99 г/л наблюдается сильное опьянение, сопровождаемое тошнотой, рвотой, диплопией и углублением атаксии. Угроза для жизни возникает при концентрациях
3.0- 3,99 г/л, которые вызывают снижение чувствительности (I стадия наркоза); по выходе из этого состояния наблюдается амнезия. При более высоких концентрациях (4,0- 7,0 г/л) может наступить смерть от остановки дыхания и сердечной деятельности. Такое состояние может развиться у взрослого человека, ранее не употреблявшего спиртных напитков, при дозе этанола, равной 200 г (1 бутылка водки или 2 бутылки вина), а у ребенка до 10 лет - при приеме 15 г спирта. Но тяжесть и исходы острого алкогольного отравления зависят не только от количества принятого алкоголя, а и от уровня функционирования печени, почек, нервно-психического статуса человека, других его индивидуальных способностей. Поэтому крайне тяжелые отравления и смертельные исходы иногда приходится наблюдать при значительно меньших концентрациях этанола в крови (1-2 г/л).

Установлено, что от 70 до 95% поступившего в организм человека этанола окисляется в печени. Роль других органов (легкие, почки, мозг, мышцы) в этих реакциях незначительна. В частности, в легких алкоголь метаболи- зируется за счет конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Некоторое количество этанола (примерно 10%) в неизменном виде выделяется с выдыхаемым воздухом и с мочой в течение 7-12 ч. В печени до 90% поступившего в организм этанола подвергается окислению с участием фермента алкогольдегидрогеназы по следующей схеме:

У значительного числа людей европейской расы (5- 20%) обнаруживаются аномальные, атипичные формы этого фермента, которые отличаются в десятки раз более высокой активностью по сравнению с обычной алкогольде- гидрогеназой. Это приводит к существенному ускорению окисления проникшего в печень этанола и, следовательно, к быстрому подъему уровня ацетальдегида в крови. Если учесть, что ацетальдегид в 10-30 раз токсичнее самого этанола и что именно он вызывает формирование алкогольной интоксикации, то станет понятным, почему у людей с высоким уровнем атипичной алкогольдегидрогеназы наблюдается повышенная чувствительность к этанолу.

Именно это наблюдается у лид монголоидной расы, у которых при употреблении даже небольших количеств алкоголя очень часто наблюдается ускоренное нарастание концентрации ацетальдегида с развитием явлений непереносимости. В то же время у представителей кавказских национальностей атипичная форма алкогольдегидрогена- зы встречается намного реже.

Второй известный путь окисления этанола реализуется в мембранах цитоплазматического ретикулума гепато- цитов посредством так называемой микросомальной эта- нолокисляющей системы (МЭОС). Она включает ферментные структуры, которые в обычных условиях обеспечивают биотрансформацию ядов, лекарств и других чужеродных веществ, а также метаболизм многих биомолекул - гормонов, холестерина, билирубина и др.

Основная из этих структур - цитохром Р-450, активность которого индуцируется поступившим в организм этанолом. Не случайно активность МЭОС, как правило, увеличена у хронических алкоголиков. В печени здоровых людей МЭОС окисляет от 10 до 20% этанола, причем она включается в метаболизм в основном тогда, когда в организм вводятся избыточные его количества.

Третье направление окисления этанола - каталазная реакция. Каталаза также окисляет этанол в ацетальдегид.

Таким образом, с участием всех трех ферментных систем этанол превращается в ацетальдегид, а ключевым органом, обеспечивающим его окисление, является печень. При этом главным путем окисления этанола является первый, т. е. алкогольдегидрогеназный.

Образовавшийся при окислении этанола ацетальдегид под влиянием уже другого фермента - альдегиддегидро- геназы превращается в уксусную кислоту (ацетат).

При патологии печени, вызванной алкоголем и другими причинами, активность альдегиддегидрогеназы существенно снижается, что, естественно, приводит к накоплению ацетальдегида. У лиц монголоидной расы в 50-52% случаев выявлен дефект этого фермента, который не обнаруживается у представителей других национальностей. С этим связываются различия в чувствительности к токсическому действию этанола. Мишенями этанола являются нервная система и внутренние органы.

Приемы алкоголя сказываются во все возрастающем снижении трудоспособности. Появляются небрежность, поспешность в работе, повышенная утомляемость, раздражительность, снижение памяти, эмоциональная неустойчивость. Весьма часто нарушается сон, который становится поверхностным, нередко с кошмарными сновидениями. Нарастает моральная деградация личности: грубость, лживость, безучастное отношение к семье, к служебным обязанностям, ослабевают или совсем исчезают прежние культурные запросы, интересы. Человек перестает следить за своей внешностью, становится неряшливым, опускается. Все это - лишь краткий перечень признаков дезорганизации этанолом высшей нервной деятельности человека. Но постепенно дают себя знать и соматические (физические) проявления алкогольной болезни: головная боль, головокружение, дрожание рук, боли и парастезии в конечностях. Отмечается половая слабость вплоть до полной импотенции. Часто можно видеть ранние признаки старения. Уже в начальной стадии алкогольной болезни характерно появление зависимости психического и соматического состояния человека от потребления алкоголя, что приводит к стремлению повторного его приема. В результате теряется самоконтроль, повышается чувствительность к этанолу, которая затем снижается по мере прогрессирования алкоголизма. На этом фоне формируется абстинентный синдром (синдром воздержания), который проявляется неудержимым бесконтрольным влечением к алкоголю, подавленным состоянием, тревогой, страхом, галлюцинациями, сердцебиением, потливостью.

Наряду с нервно-психической сферой человека особенно подвержены воздействию алкоголя пищеварительная и сердечно-сосудистая системы. Первоначально этанол стимулирует функцию желудочных желез (сокогонное действие), однако длительное его употребление постепенно угнетает в них как кислотообразование, так и выработку ферментов. У пьющего человека практически неизбежно формируется хронический гастрит, часто наблюдаются колит и другие воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта.

У абсолютного большинства людей, хронически употреблявших спиртные напитки, выявляется поражение печени. Вначале гепатоциты адаптируются к алкогольному воздействию и обезвреживающая функция их ферментов усиливается. Однако по мере превращения алкоголизации в постоянно действующий и количественно возрастающий фактор детоксикационная способность печени истощается, активность ферментов, трансформирующих этанол, резко падает, в гепатоцитах начинает откладываться жир, который постепенно вытесняет жизненно важные компоненты клеток. Развивается жировой геиатоз, для которого характерны дегенеративные изменения печени.

Признаки ожирения печени возникают очень быстро - уже через 10-12 дней ежедневного потребления 150-200 г этанола. Но если затем в течение 2-6 недель воздерживаться от алкоголя, то явления жирового гепатоза исчезают. В дальнейшем у алкоголика развивается гепатит - воспалительное поражение печени, при котором в ткань органа проникают лейкоциты и одновременно форсированно протекают процессы гибели гепатоцитов. На конечной стадии формируется цирроз печени, когда печеночные клетки постепенно замещаются соединительной тканью, разрастание которой стимулируется этанолом и ацетальдегидом. При этом грубо нарушается структура органа, создается барьер между кровью и печеночными клетками и, как следствие, возникает хроническая печеночно-клеточная недостаточность.

Как и поражение печени, столь же непременными спутниками хронического потребления этанола являются заболевания сердца и сосудов. Токсическое поражение миокарда этанолом обозначают термином «алкогольная кардиомиопатия» . Одним из частых проявлений кардиомиопатии являются нарушения сердечного ритма, которые являются следствием как прямого токсического действия этанола на проводящую систему миокарда, так и склерозирования самой сердечной мышцы и ее сосудистой сети.

У хронических алкоголиков формируется импотенция, связанная со снижением продукции мужских половых гормонов - андрогенов. При этом обнаруживаются признаки феминизации, обусловленные усилением секреции женских половых гормонов - эстрогенов.

Однако наиболее тяжким последствием употребления алкоголя считают его влияние на потомство. Токсическое действие алкоголя сказывается как на эмбрионе, так и на плоде и приводит к возникновению аномалий (пороков). Одной из основных причин рождения умственно и физически неполноценных детей является употребление беременными женщинами спиртных напитков. Особая чувствительность к этанолу отмечается на протяжении 4-6-й недели беременности, когда у плода может развиться группа признаков, получившая название алкогольный синдром плода. Он проявляется задержкой и пороками развития органов и отдельных частей тела, особенно головы (волчья пасть, уменьшение размеров глазных яблок, недоразвитие подбородка и др.). При общем уменьшении размеров мозга отмечаются сглаженность извилин, отек мозговой ткани, кровоизлияния. Примерно в половине случаев появляются дефекты в строении сердца и сосудов, половых органов, мочевыводящих путей.

Одной из причин алкогольного тератогенеза является измененный обмен веществ в организме алкоголизирован- ного плода. В частности, это дефицит витаминов и микроэлементов, которые непосредственно участвуют в построении клеточных структур или входят в состав жизненно важных макромолекул (железо, цинк, фолиевая кислота и др.).

У женщин, систематически употребляющих алкоголь во время беременности, часто наблюдалась гибель плода во внутриутробном периоде и при рождении. От одной трети до половины рожденных ими детей страдают олигофренией. В группе детей, рожденных непьющими женщинами, те или иные пороки наблюдаются только у 2%.

Алкогольное повреждение нервной системы у ребенка при рождении может внешне не проявляться. Однако впоследствии проявляются глубокие изменения в нервно-психической сфере таких детей - от отставания в умственном развитии и олигофрении различной степени до полной идиотии.

Если кормящие матери употребляют этанол, у их детей постепенно формируются основные признаки алкоголизма - привыкание и тяга к алкоголю. Это своеобразная алкогольная наркомания, когда при всасывании с молоком определенной дозы этанола ребенок на некоторое время успокаивается и засыпает, а после пробуждения проявляются симптомы абстиненции - беспокойство, крик.

Существуют убедительные доказательства того, что алкогольная болезнь может передаваться по наследству вследствие генетического предрасположения к развитию влечения к этанолу. Потенциальные алкоголики рождаются у родителей с алкогольно измененным хромосомным аппаратом, в частности тех его звеньев, которые определяют формирование механизмов биотрансформации этанола. По статистическим сведениям, у 32% пьющих женщин и у 51% пьющих мужчин близкие родственники страдали алкоголизмом или психическими заболеваниями.

Необходимо отметить несовместимость с алкоголем лекарств. Этанол способствует проникновению спирторастворимых медикаментозных средств в цитоплазму клеток слизистой оболочки желудка и кишечника, а из них - в кровь. При этом значительно возрастает степень соприкосновения лекарства с всасывающей поверхностью органов пищеварения и одновременно повышается проницаемость клеточных мембран. На биохимическом уровне последствия взаимодействия этанола и лекарств определяются общностью их метаболических систем. Алкоголь отвлекает на себя (ингибирует) ферменты микросомальной этанол-окисляющей системы, прежде всего цитохром Р-450. Этот фермент является основным в биотрансформации таких распространенных лекарств, как снотворные из группы барбитуратов, анальгетики, многие антидепрессанты и др. Из-за такого конкурентного вмешательства этанола в процессы превращения лекарств будет увеличиваться их концентрация в период полураспада в плазме крови и усиливаться фармакологический эффект вплоть до токсического действия. Особенно опасна комбинация этанола со снотворными веществами из группы барбитуратов, действие которых он пролонгирует. Даже в случае легкого алкогольного опьянения прием этих лекарств в лечебных дозах может вызвать резкое торможение жизненно важных функций. Описаны случаи, когда такое сочетание приводило к гибели людей из- за острого поражения дыхательного центра. Алкоголь усиливает действие не только снотворных, но и практически всех лекарственных препаратов, тормозящих функцию ЦНС. Синергическое усиление угнетающего действия алкоголя на кору головного мозга отчетливо проявляется на фоне приема транквилизаторов. Уже небольшие дозы этанола конкурентно угнетают систему ферментов, окисляющих транквилизаторы, что приводит вначале к нарушению координации движений и расстройству умственной деятельности, а затем - к усилению сонливости, дремоте.

Гораздо более опасно сочетание психотропных веществ наркотического действия с алкоголем. Значительная часть наркоманов комбинирует галлюциногены (кокаин, опиаты, марихуану) с алкогольными напитками, что приводит к потенцированию их действия и увеличению частоты смертельных отравлений.

Алкоголь резко усиливает повреждающее действие аспирина (ацетилсалициловой кислоты) - известного болеутоляющего, жаропонижающего и противовоспалительного средства на слизистую оболочку желудка.

Очень распространены отравления суррогатами этилового алкоголя, а также высокотоксичными спиртами технического назначения.

Суррогаты алкоголя разделяют на две группы:

1) препараты, приготовленные на основе этилового спирта и содержащие различные смеси;
2) препараты, не содержащие этилового спирта (ложные суррогаты): к ним относятся другие спирты (метанол, дихлорэтан, этиленгликоль, четыреххлористый углерод и др.).

Среди препаратов первой группы наиболее распространены:

? гидролизный и сульфитный спирты, которые представляют собой этиловый спирт, полученный из древесины путем гидролиза;
? денатурат - технический спирт с незначительной примесью метилового спирта и альдегидов;
? одеколоны и лосьоны - распространенные косметические средства, содержащие до 60% этилового спирта, эфирные масла и другие примеси;
? клей БФ, основой которого являются фенольно-фор- мальдегидная смола и поливинилацеталь, растворенные в этиловом спирте, ацетоне;
? политура - технический спирт с содержанием ацетона, бутилового и амилового спиртов;
? «нигрозин» - морилка для дерева, которая содержит этиловый алкоголь и красящие вещества, вызывающие прокрашивание кожных покровов и слизистых оболочек в синий цвет.

Все эти вещества при приеме внутрь вызывают алкогольную интоксикацию, схожую с отравлением этиловым спиртом.

Гораздо большую токсическую опасность представляют ложные суррогаты, основными из которых являются метиловый спирт, этиленгликоль и дихлорэтан.

Метиловый спирт (метанол, древесный спирт) СН 3 ОН широко применяется в качестве одного из исходных продуктов производства пластмасс, искусственной кожи, стекла, фотопленки, при синтезе ряда биопрепаратов и лекарств, а также как органический растворитель. Как правило, причиной, побуждающей человека выпить метанол, является сходство его вкуса и запаха с этиловым спиртом. Летальная доза метилового спирта колеблется в пределах 30-100 мл (концентрация в крови 300-800 мг/л). Тяжелые отравления могут быть вызваны приемом даже 7-10 мл метанола. Есть люди, у которых сравнительно большие его дозы не вызывают субъективных проявлений интоксикации, и это служит источником распространения ложных сведений о безвредности метанола.

Биотрансформация метанола, как и этилового спирта, происходит под действием алкогольдегидрогеназы в печени, но значительно медленнее. Продуктами биотрансформации являются формальдегид (НСОН) и муравьиная кислота (НСООН), которые обусловливают высокую токсичность метанола:

Токсическое действие связано с угнетением ЦНС, поражением сетчатки глаза и развитием дистрофии зрительного нерва. Даже при тяжелом отравлении метанолом характерное для алкоголя опьяняющее действие выражено слабо, но отмечаются сильная головная боль, тошнота, недомогание, что напоминает тяжелое водочное похмелье. Это состояние довольно быстро сменяется глубоким сном, после которого самочувствие, как правило, вполне удовлетворительное. Наступает скрытый период продолжительностью от 12 ч до 1,5 сут, затем резко нарастает мышечная слабость, появляются боли в пояснице, животе, расширение зрачков, двоение в глазах, понижение зрения, переходящее в слепоту.

Окисление метанола протекает значительно медленнее окисления этилового спирта, поэтому для детоксикации наряду с обычными методами применяют специфическую терапию. Она основана на приеме внутрь этилового алкоголя для отвлечения на его биотрансформацию фермента алкогольдегидрогеназы. Это намного снизит скорость поступления в кровь токсичных продуктов биотрансформации метанола.

Этиленгликоль относится к высшим спиртам и входит в состав антифриза и тормозной жидкости. Отравления им известны еще со времен Второй мировой войны, когда этиленгликоль стал применяться для обслуживания боевой техники в авиации и танковых войсках. Биотрансформация этиленгликоля происходит под действием алкогольдегидрогеназы с образованием гликолевого альдегида, гли- оксаля, щавелево-уксусной кислоты. Эти вещества обладают нефротоксическим действием, которое проявляется как острая печеночно-почечная недостаточность. В некоторых случаях спасти пациента может только пересадка донорской почки. В тяжелых случаях отравления возможно поражение нервных клеток ЦНС с развитием отека мозга.

Дихлорэтан используется как органический растворитель, экстрагент жиров, масел, смол, восков, парафинов, для химической чистки, извлечения жира из шерсти, обработки кожи перед дублением и т. д. В быту дихлорэтан получил распространение как составная часть клеев для пластмассовых изделий.

Отравления дихлорэтаном очень распространены и составляют около 5% от общего числа отравлений. Среди пострадавших преобладают мужчины, употребляющие дихлорэтан с целью опьянения, виной чему является сходство этого ложного суррогата со спиртом (хотя дихлорэтан обладает специфическим запахом).

Дихлорэтан относится к группе высокотоксичных соединений, что связано в первую очередь с высокотоксичными продуктами его метаболизма: хлорэтанолом и монохлор- уксусной кислотой. Летальная доза при приеме внутрь - 15-29 мл. Смертельная концентрация в крови- около 50 мкг/мл. Токсическое действие этого вещества обусловлено наркотическим действием на ЦНС, поражением печени и выраженным воздействием на сердечно-сосудистую систему. Летальность при отравлении дихлорэтаном около 50%.

Учитывая все вышеизложенное, надо помнить, что алкоголь является очень токсичным веществом и его категорически нельзя употреблять во время беременности, при кормлении грудью или совмещать с приемом лекарств. Однако в подавляющем большинстве стран нет сухого закона и употребление алкоголя у многих народов стало традицией, без которой не обходится ни один праздник. Особенно это касается жителей России. Так, например, в справочнике по токсикологии указана летальная доза этилового спирта - 500 мл, но в скобках написано: «кроме русских». Ниже приведены безопасные дозы различных напитков (табл. 10.6).

Таблица 10.6

Максимальные безопасные дозы употребления алкоголя (мл/сут)

Патологическое (от греч. patos - страдание, болезнь) состояние, развивающееся вследствие взаимодействия вредного вещества (яда) с организмом, называется интоксикацией, или отравлением.

Интоксикация (токсикоз) - патологическое состояние, связанное с нарушением химического гомеостаза вследствие взаимодействия различных биохимических структур организма с токсическими веществами экзогенного или эндогенного (формируемого внутри организма) происхождения.

Термином «интоксикация» обозначают весь процесс развития токсикоза с самых начальных его симптомов до полной клинической картины заболевания, содержание которой зависит от физиологической роли основных рецепторов токсичности, т. е. определенных биохимических структур, с которыми избирательно взаимодействует данный токсикант (яд).

В соответствии с принятой в России терминологией экзогенные интоксикации, вызванные ксенобиотиками, обычно называют отравлением в отличие от эндогенных интоксикаций, связанных с накоплением в организме токсических веществ собственного метаболизма (аутоинтоксикация).

Токсичность - свойство вещества, вызывающего нарушение биохимических процессов и физиологических функций организма.

Токсичность характеризуется количеством вещества, вызывающим поражающий эффект, и характером токсического действия на организм человека или животного. Под характером токсического действия подразумевается:

1. Механизм токсического действия.
2. Характер патофизиологических процессов и основных симптомов поражения, возникших после поражения биомишени.
3. Динамика развития токсического действия во времени.
4. Другие стороны токсического действия вещества на организм.

Существуют три понятия токсической дозы:

1. Терапевтическая лечебная доза - доза вещества, вызывающая определенный лечебный эффект.
2. Токсическая доза - доза вещества, вызывающая патологические изменения в организме, не приводящие к летальному исходу.
3. Смертельная (летальная) доза - доза вещества, которая вызывает гибель организма.

Токсичность характеризуется дозой вещества, вызывающей определенную степень отравления. Если человек массой G (кг) вдыхает воздух с концентрацией С (мг/л) в нем вредного вещества (яда) в течение времени t (мин) при интенсивности дыхания V (л/мин), то удельная поглощенная доза вредного вещества (количество вредного вещества, попавшее в организм), D ya (мг/кг), будет равна

Немецкий химик Ф.Габер предложил упростить это выражение. Он сделал допущение, что для людей или конкретного вида животных, находящихся в одинаковых условиях, отношение V/G постоянно, тем самым его можно исключить при характеристике ингаляционной токсичности вещества, и получил выражение T=Ct (мгх мин/л).

Произведение Ct Габер назвал показателем (коэффициентом) токсичности и принял его за постоянную величину (см. гл. 3.7).

При ингаляционных отравлениях доза D = Ct, где С - концентрация паров или аэрозоля в мг/м 3 , t - время вдыхания в мин.

При поражении другими путями (через желудочно-кишечный тракт, кожу, внутривенно, внутримышечно и т. д.) доза D оценивается количеством вещества в мг на 1 кг живой массы (при поражении кожи - в мг/см 2).

Различают параметры токсичности:

1. Среднесмертельные (среднелетальные) дозы, вызывающие гибель 50 % подопытных животных при определенном способе введения:
- а) CZ, 5 o(JlK 5 o) - при ингаляционном отравлении;
- б) /)1 5 о(ЛД 5 о) - при других видах воздействия (внутрь, на кожу и т. д., кроме ингаляции).
2. Абсолютные смертельные (летальные) дозы, вызывающие гибель 100 % подопытных животных:
- а) CLioo(JIKioo) - при ингаляционном отравлении;
- б) ДГюоЩДюо) - при других видах воздействия.

Токсичными считаются все те вещества, у которых ЛД мала. Так, у

классических ядов - цианистого калия и стрихнина ЛД юо составляет 10 и 0,5 мг/кг. Намного меньше ЛД у боевых отравляющих веществ (зарин, заман и др.) и некоторых природных токсинов растительного происхождения (токсины кураре, ботулизма и дифтерии).

3. Пороговые дозы , вызывающие явные, но обратимые изменения показателей жизнедеятельности организма:
- а) РСю(ПКю) - при ингаляционном отравлении;
- б) РДо(ПДю) - при других видах воздействия.

Цифра в индексе (0) показывает вероятность (в %) появления признаков отравления. Пороговые дозы определяют на кроликах (при ингаляции), крысах (по изменению картины крови) и людях (по запаху, действию на биоэлектрическую активность головного мозга). Вредное воздействие химических веществ на человека всегда начинается с пороговой концентрации.

Токсодоза - количество токсичного вещества. Токсичность =1/ток- содоза.

С целью количественной оценки токсичности в токсикологии используют определенные категории токсических доз (табл. 2.1)

Таблица 2.1

	Токсодозы при различных путях поступления веществ в организм		Токсоэффекты
	Внутривенно через органы пищеварения	Через органы дыхания	Токсоэффекты
1. Медианная смертельная	ld 50		Гибель 50 % пораженных
2. Абсолютная смертельная	ld 95		Гибель 90-100 % пораженных
3. Максимальная несмертельная	ld 5		Гибель 0-10 % пораженных
4. Медианная, выводящая из строя			Выведение из строя 50 % пораженных
5. Пороговая медианная			Начальные симптомы поражения у 50 % пострадавших
6. Предельно допустимая	ПДК (пред, допуст. кол-во дозы)	ПДК(пред. допуст. конц.)	Отсутствие симптомов поражения

Для количественной оценки токсичности веществ используются величины медианно-эффективных токсодоз (ЕД 50), вызывающие определенные эффекты у 50 % подопытных животных (пораженных). ЕД 50 - первые буквы слов Effective dose - эффективная доза. В случае веществ смертельного действия, когда «эффект» оценивается по гибели животных, используются величины LD 50 и IC/ 50 (L от слова Letholis - смертельная), а при оценке выведения из строя - величины Ю 50 и ICts о (I от слова Incapacitating - выводящая из строя) и т. д. (см. табл. 2.1).

LD 5 o и LCt 5 о - является величиной той средней дозы, после поступления которой в желудок, брюшную полость, на кожу в течение трех суток наступает гибель 50 % подопытных животных. Иногда для определения LD 50 и LCtso подопытных животных наблюдают в течение не трех, а 14 суток.

Медианно-эффективные дозы являются статистически более достоверными по сравнению с другими категориями токсодоз (ED 5 , ED 95 и др.) и в этом отношении более правильно указывать, например, дозу, равную 2ED 50 , чем ED m .

При определении EDso(LDso) исследуются зависимости эф- фекг-дозы по экспериментальным данным, которые анализируются с помощью статистических методов, как правило, с использованием пробит-анализа.

Использование пробит-метода основано на двух положениях:

1. Вероятности распределения биоответов в токсикологических и фармакологических экспериментах обычно соответствуют закону логарифмически нормального распределения.
2. Вероятности биоответов оцениваются с использованием величин пробитов (а не процентов, как это часто делается в практической работе токсикологов); пробиты (от англ, probability unites) - вероятностные величины, предложенные Блиссом и Гэддемом (отсюда и название: пробит-метод). Использование пробитов позволяет анализировать зависимости биоответов от логарифмов доз в линейном виде:

пробиты = а + big D в широком интервале биоответов от 0,1 до 99,9 % (см. табл. 2.2 и 2.3).

Коэффициенты уравнения «а» и «Ь», по существу, характеризуют чувствительность животных к данному веществу при данном виде аппликации. Значения пробитов по наблюдаемым в эксперименте биоответам находят по таблицам или рассчитывают аналитически.

Статистическая обработка экспериментальных данных проводится на вычислительных машинах по специальным программам (Финни и др.). При этом рассчитываются среднеквадратичные ошибки и доверительные интервалы EDsq(LD 5Q) и других категорий токсодоз. Значения тангенсов углов наклона пробит-линий (b ), по существу, определяют отношения различных категорий токсодоз.

Таблица 2.2

Перевод процентов в пробиты

Таблица 2.3

Значения коэффициентов а, b и п в формуле для случая смертельного поражения

Вещество
Акролеин
Акролонитрит



Угарный газ
Четыреххлористый углерод

Формальдегид
Соляная кислота
Цианистоводородная кислота
Фтористоводородная кислота
Сероводород
Бромистый метил
Метилизоцианат
Оксид азота

Оксид пропилена
Диоксид серы

Таким образом, значения тангенсов углов наклона пробит-линий, которые отражают изменения вероятности эффектов с изменением величин токсодоз (логарифма токсодоз), наряду с медианными токсодозами, имеют важное значение при оценке токсического действия вещества.

Например, в случае аварии на химически опасном объекте степень поражения людей получают, используя вероятностный подход к определению поражающего фактора Р пор по пробит-функции Рг в виде

где а, b и п - константы для каждого конкретного ОХВ (табл. 2.3.), т - время воздействия опасного химического вещества, мин; С - концентрация ОХВ в конкретной точке зоны заражения, ppm, связанная с концентрацией вещества в мг/л соотношением

где С ррт, С мг/л - концентрация опасного химического вещества, выраженная в ppm и мг/л соответственно; t - температура воздуха, °С; М - молекулярная масса опасного химического вещества, кг/кмоль; Р - давление воздуха, мм рт. ст.

Существуют две основные характеристики токсичности – ЛД 50 и ЛД 100 . ЛД – аббревиатура летальной дозы, т.е. дозы, вызывающей при однократном введении гибель 50 или 100% экспериментальных животных. Дозу обычно определяют в размерности концентрации. Токсичными считают те вещества, для которых ЛД мала.

Величина t 0,5 характеризует время полувыведения токсина и продуктов его превращения из организма. Для разных токсинов оно может составлять от нескольких часов до нескольких десятков лет.

Недостатки концепции ПДК: